arrow



Первая фаза метаболизма ксенобиотиков

Эта фаза обусловлена работой, главным образом, микромомальной системой метаболизма или монооксигеназной системой, локализованной в основном в мембранах эндоплазматического ретикулума, в основе которой лежит система цитохрома Р450.

Главная задача этой системы заключается в образовании функциональных гидрофильных групп. К достоинствам этой системы можно отнести ее локализацию и высокую мощность работы на главных путях поступления ксенобиотиков (пищевом и дыхательном), а также многообразие метаболических реакций, осуществляемых данной системой. К этим реакциям относятся реакции окисления, восстановления и гидролиза.

 

1) Гидроксилирование (бензол, фенол, полициклические ароматические углеводороды - ПАУ, барбитураты).

С6Н6 + NADPH + Н+ + О2 -> С6Н5ОН + NADP+ + Н2О 
С6Н6ОН + NADPH + Н+ + О2 -> С6Н5(ОН)2 + NADP+ + Н2О

b_300_300_16777215_0___images_stories_metabolizm1.jpg

Барбитураты могут гидроксилироваться по ароматическому кольцу с образованием фенолов, а в результате альфа-окисления - по боковым цепям. н-Пропилбензол (С6Н5СН2СН2СН3) может превратиться или в этилфенилкарбинол (С6Н5СНОНСН2СН3) в результате альфа-окисления, или в бензойную кислоту (С6Н5СООН) в результате омега-окисления.

2) Окисление по сере и азоту (аминазин, никотин, аминофлюорен). В результате окисления атома азота могут образовываться гидроксиламины, оксимы и N-оксиды.

N-оксиды образуются при окислении первичных, вторичных и третичных аминов, но цитохром Р450 способен окислять только первичные амины. Для некоторых соединений, например никотинамида, основной путь метаболизма - это образование N-оксида.

Окисление по атому серы приводит к образованию сульфоксидов, например: хлорпромазин (аминазин) -> хлорпромазинсульфоксид.

b_300_300_16777215_0___images_stories_metabolizm2.jpg

3) Эпоксидирование (ПАУ, например бенз(а)пирен или нафтален). Эпоксид, возникающий в процессе метаболизма, может подвергаться неферментативному гидролизу с образованием нафтанола либо, взаимодействуя с эпоксидгидролазой, превращаться в дигидродиол.

b_300_300_16777215_0___images_stories_metabolizm3.jpg

В ходе биологического окисления ароматических углеводородов в клетках инициируются свободно-радикальные процессы, образуются ареноксиды, формирующие ковалентные связи с нуклеофильными структурами клеток (белками, нуклеиновыми кислотами и т. д.) и активирующие перекисное окисление липидов клеточных мембран. Ареноксиды могут вызывать некроз клеток и являются канцерогенами.

b_300_300_16777215_0___images_stories_metabolizm4.jpg

4) Окислительное деалкилирование по азоту (морфин, аминопирин) (а), кислороду (кофеин, колхицин) (б), сере (6-метилтиопурин) (в, г).

b_300_300_16777215_0___images_stories_metabolizm51.jpgb_300_300_16777215_0___images_stories_metabolizm52.jpgb_300_300_16777215_0___images_stories_metabolizm53.jpg

RSCH3 -> RSH + HCHO

N-деалкилирование (чаще всего деметилирование) является основным способом метаболизма вторичных и третичных аминов и изучено подробно на примере наркотиков и анальгетиков. Так, деметилирование морфина по азоту приводит к образованию норморфина и альдегида. По пути О-деалкилирования преобразуются в печени кодеин, колхицин, папаверин. В результате О-деметилирования кодеина образуется морфин, на чем основано обезболивающее действие кодеина.

5) Окислительное дезаминирование. Отщепление аминогруппы от лекарственных препаратов чаще всего приводит к потере фармакологического эффекта, например окислительное дезаминирование в микросомах печени амфетамина (С6Н5СН2СНNH2CH3) с образованием фенилацетона (С6Н5СН2СОCH3).

6) Окислительное дегалогенирование.

metabolizm61.jpgb_300_300_16777215_0___images_stories_metabolizm62.jpg

7) Восстановление нитро- (нитробензол, левомицетин) (схема 6) и азосоединений (азокрасители) (схемы 7 и 8).

Реакции восстановления протекают в эндоплазматическом рети-кулуме в присутствии NADPН-зависимого флавопротеина и цито-хрома Р450 (например, восстановление хлорамфеникола до 1-n-аминофенил-2-дихлор-1,3-ацетаминопропандиола). Восстанов-ление же нитробензола в анилин осуществляется микросомальной NADН-зависимой системой, представляющей собой флавопротеин с FAD в качестве простетической группы (схема 6).

NO2C6H5 + NADH + Н+ -> NН2С6Н5 + NAD+ + Н2О

b_300_300_16777215_0___images_stories_metabolizm71.jpgb_300_300_16777215_0___images_stories_metabolizm72.jpgmetabolizm74.jpg

8) Десульфирование (тиобарбитал, паратион). Реакция десульфирования, т. е. замещение серы кислородом, протекает также при участии цитохрома Р450.

b_300_300_16777215_0___images_stories_metabolizm8.jpg

К наиболее распространенным реакциям биотрансформации ксенобиотиков относят реакции окисления. Поскольку эти реакции протекают чаще всего в микросомах, то речь идет о микросомальном окислении. Наиболее часто встречающаяся реакция микросомального окисления - гидроксилирование ксенобиотика, протекающее по типу монооксигеназной реакции. Микросомальная окислительная система многофункциональна и осуществляет восстановление до воды одного атома кислорода и внедрение второго атома кислорода в молекулу субстрата согласно схеме 9:

2S + 3DH2 + 2O2 -> 2SOH + 3D + 2H2O

где S - окисляемый субстрат, DH2 - донор электронов для активации кислорода.

Если вы занимаетесь выращиванием растений, лампы для освещения растений помогут дать дополнительный свет.