arrow



Желчные кислоты

Они являются производными холановой кислоты, синтезируются в печени из холестерина и секретируются в желчный пузырь.

zhelchnye-kisloty1.jpg

К первичным желчным кислотам относятся холевая (3,7,12-триоксихолановая) и хенодезоксихолевая (3,7-диоксихолановая) кислоты. Последняя отличается от холевой кислоты отсутствием ОН-группы при С-12.

b_300_300_16777215_0___images_stories_zhelchnye-kisloty2.jpg

 

 

Биосинтез первичных желчных кислот, имеющих общего предшественника, начинается с 7 альфа-гидроксилирования холестерина, катализируемого микросомальным ферментом 7 альфа-гидроксилазой.

В этой реакции, которая является скорость-определяющей в процессе биостнтеза желчных кислот, участвуют также кислород, NADPH и цитохром Р-450. 7 альфа-гидроксилаза представляет собой монооксигеназу. Этот фермент экспрессируется только в печени. Его активность тормозится при недостатке аскорбиновой кислоты, что приводит к накоплению холестерола и развитию атеросклероза.

На следующем этапе биосинтеза желчных кислот, как видно из рис. 5.32, под действием стероидоксидоредуктазы происходит миграция двойной связи и окисление гидроксильной группы в кето-производное.

b_300_300_16777215_0___images_stories_zhelchnye-kisloty3.jpg

Рис. 5.32. Реакции модификации стероидной структуры холестерина во время биосинтеза желчных кислот.

На этой стадии имеет место разветвление пути биосинтеза желчных кислот: одна из ветвей (левая) приводит к хенодезоксихолевой кислоте, другая (правая) к холевой кислоте, обе ветви сходны и включают реакции восстановления двойной связи и кетогруппы и укорачивания боковой цепи путем окисления. Путь, ведущий к холевой кислоте, имеет стадию гидроксилирования в 12-положение. На рис. 5.33 представлены реакции укорачивания боковой цепи при биосинтезе желчных кислот. Фермент стерол-27-гидроксилаза катализирует три последовательные стадии окисления боковой цепи: сначала вводится гидроксильная группа в положение 27, далее она окисляется до альдегидной и в конце до карбоксильной групп. Три концевых углеродных атома боковой цепи отщепляются в пероксисомах в результате реакций, аналогичных реакциям бетта-окисления жирных кислот: путем образования эфира СоА, изомеризации, дегидрирования с помощью ФАД-зависимой оксидоредуктазы, гидратации и окисления гидроксильной группы до кето-производного.

b_300_300_16777215_0___images_stories_zhelchnye-kisloty4.jpg

Рис. 5.33. Реакции окисления боковой цепи при биосинтезе первичных желчных кислот.

Тиолаза 2 завершает реакции укорачивания боковой цепи с образованием пропионилСоА и холеилСоА.

b_300_300_16777215_0___images_stories_zhelchnye-kisloty5.jpg

Рис. 5.34. Реакции конъюгации желчных кислот с глицином и таурином с образованием гликохолевой и таурохолевой кислот с помощью N-ацилтрансферазы.

Желчные кислоты в норме поступают в желчь в виде конъюгатов с глицином и таурином в виде гликохолевой, гликодезоксихолевой, гликохенодезоксихолевой (около 2/3-4/5 всех желчных кислот) или таурохолевой, тауродезоксихолевой и таурохенодезоксихолевой (около 1/5-1/3 всех желчных кислот) кислот (рис. 5.34), этим заканчивается биосинтез первичных желчных кислот в печени.

Соотношения между конъюгатами обоих видов могут меняться в зависимости от характера пищи: в случае преобладания в ней углеводов увеличивается относительное содержание глициновых конъюгатов, а при высокобелковой диете - тауриновых конъюгатов. В желчи желчные кислоты и их конъюгаты образуют с ионами натрия и калия соли. Физиологическое значение конъюгатов желчных кислот заключается в том, что их соли являются более полярными, чем соли свободных желчных кислот, легче секретируются и имеют меньшую величину критической концентрации мицеллообразования.

В кишечнике желчные кислоты под влиянием анаэробов в основной массе деконъюгируются и реабсорбируются, главным образом в дистальном отделе тонкой кишки, где и образуются вторичные дисдистальном отделе тонкой кишки, где и образуются вторичные желчные кислоты путем бактериального 7 альфа-дегидроксилирования первичных желчных кислот: из холевой кислоты образуется дезоксихолевая (3,12-диоксихолановая), из хенодезоксихолевой литохо-левая (3альфа-оксихолановая). В желчи человека содержатся также аллохолевая и урсодезоксихолевая кислоты стереоизомеры соответственно холевой и хенодезоксихолевой кислот.

Первичные и вторичные желчные кислоты всасываются в подвздошной кишке, и почти все они после поступления в кишечник возвращаются в печень через систему воротной вены, а далее снова поступают в желчный пузырь. Подобная энтерогепатическая циркуляция в организме здорового человека совершается 2-6 раз в сутки в зависимости от режима питания. Небольшая часть солей желчных кислот не абсорбируется и выводится из организма с фекалиями.

zhelchnye-kisloty6.jpg

Для восполнения потерянных желчных кислот в печени постоянно протекает синтез желчных кислот de novo из холестерина в количествах, эквивалентных выведенным, поэтому пул желчных кислот является постоянной величиной. Синтез желчных кислот регулируется на стадии, катализируемой 7альфа-гидроксилазой. Желчные кислоты ингибируют фермент по принципу обратной связи, прерывание циркуляции желчных кислот приводит к активации 7 альфа-гидроксилазы. Фермент может активироваться также путем фосфорилирования протеинкиназой.

Желчные кислоты в организме человека выполняют различные функции, основные из них участие во всасывании жиров из кишечника, регуляция синтеза холестерина и регуляция желчеобразования и желчевыделения.